비타민 D의 무가치함은 약간 과장됐다

• 비타민 D 보충제는 뼈 건강을 넘어 심장·감염·암·수명·정신건강까지 개선할 것으로 기대됐지만, 대형 무작위 대조시험은 기적적 효과를 지지하지 않음
• 혈중 비타민 D 수치와 좋은 건강 결과는 강하게 연결되지만, 보충제를 위약과 비교한 RCT에서는 대부분 뚜렷한 차이가 나오지 않음
• 비타민 D는 단순한 칼슘 조절 물질이 아니라 여러 세포의 vitamin D receptor와 국소 신호에 관여하지만, 복잡한 생물학이 곧 임상 이익을 뜻하지는 않음
• WHI, VITAL, D-Health 같은 대형 시험과 메타분석은 사망률·암·심혈관 결과에서 작은 이익 가능성만 남겼고, 투여 방식과 시작 수치에 따라 해석이 흔들림
• 비타민 D 수치가 낮은 사람에게 보충제는 합리적 선택일 수 있지만, 낮은 baseline 집단만 대상으로 한 충분히 큰 시험이 부족해 확정 판단은 어려움

비타민 D 논쟁의 핵심

• 비타민 D는 한때 뼈 건강을 넘어 심장, 감염, 암, 수명, 정신건강까지 개선할 수 있는 물질처럼 여겨졌음
• 현재의 회의론은 심각한 결핍이 아니라면 보충제가 별다른 효과를 내지 않는다는 쪽에 가까움
• 논쟁의 핵심은 관찰연구와 무작위 대조시험의 간극임
  • 혈중 비타민 D 수치는 거의 모든 긍정적 건강 결과와 강한 상관관계를 보임
  • 그러나 무작위 대조시험에서 보충제를 위약과 비교하면 효과가 뚜렷하지 않음
• “비타민 D가 마법”이라는 기대는 유지되기 어렵지만, 약한 긍정 효과까지 배제하기에는 데이터가 부족함

몸에서 비타민 D가 작동하는 방식

• 대부분의 비타민은 몸이 쓰는 재료에 가깝지만, 비타민 D는 몸이 무엇을 해야 하는지 전달하는 신호에 가까움
• 비타민 D 자체는 기술적으로 secosteroid의 일종이지만, 사람들이 일반적으로 말하는 “steroid”와는 다름
• 글에서 쓰는 주요 명칭은 다음처럼 구분됨
  • provitamin D: 7-dehydrocholesterol
  • previtamin D: previtamin D₃
  • vitamin D: cholecalciferol
  • storage vitamin D: calcifediol, ergocalciferol, 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D
  • active vitamin D: calcitriol, ercalcitriol, 1,25(OH)₂D, 1,25-dihydroxyvitamin D
• 피부 세포에 UVB가 닿으면 provitamin D가 previtamin D로 바뀌고, 열에 의해 vitamin D가 됨
• 피부에서 만들어진 vitamin D는 혈액으로 확산된 뒤 vitamin D-binding protein에 결합해 순환함
• 음식에서 온 vitamin D도 혈액 순환에 합류함
  • 버섯이나 효모에서 온 vitamin D는 피부에서 온 vitamin D와 함께 간으로 이동함
  • 동물이나 동물성 식품에서는 간 처리가 필요 없는 일부 storage vitamin D도 얻을 수 있음
• 간은 vitamin D를 더 안정적인 storage vitamin D로 전환함
• 의사가 혈액검사에서 측정하는 것은 active vitamin D가 아니라 storage vitamin D임
  • 단위는 nmol/L 또는 ng/mL
  • ng/mL 값은 nmol/L 값보다 2.496배 작음
  • 25 nmol/L는 약 10 ng/mL에 해당함

칼슘, 뼈, 고전적 결핍 모델

• 고전적 내분비 관점에서 비타민 D는 장이 음식에서 칼슘을 더 흡수하도록 신호를 보냄
• 혈중 칼슘 수치가 너무 낮아지면 심장이 작동을 멈춰 사망할 수 있어, parathyroid glands가 칼슘 저하를 감지해 parathyroid hormone을 방출함
• parathyroid hormone은 두 가지 반응을 유도함
  • 뼈에 저장된 칼슘을 방출함
  • kidneys가 혈액 속 storage vitamin D 일부를 active vitamin D로 전환함
• active vitamin D가 장에 도달하면 장은 음식에서 칼슘을 더 흡수하려 함
• 비타민 D가 부족하면 장이 추가 칼슘 흡수 신호를 충분히 받지 못하고, 몸은 뼈에서 더 많은 칼슘을 회수해 뼈가 약해짐
• 일반적 견해로는 혈중 storage vitamin D가 약 25 nmol/L를 넘으면 kidneys가 active vitamin D를 만드는 데 문제가 없음
• 조사 데이터에 따르면 인구의 약 2%만 storage vitamin D가 약 25 nmol/L 기준 아래에 있음
• 이 고전적 모델만 따르면 약 98%의 사람에게 비타민 D 보충제는 대략 아무 효과가 없어야 함

구루병에서 암 상관관계까지

• rickets는 부드러운 뼈, 성장 지연, 골격 변형을 수반하는 심각한 질병이며 산업혁명 이후 서구에서 흔해짐
• 1890년 Scottish missionary Theobald Palm은 rickets가 스모그가 심한 영국 도시에서는 흔하지만, 햇빛 많은 나라에서는 거의 없다는 점을 관찰함
• 이 관찰은 rickets가 UV light나 cod-liver oil로 치료될 수 있다는 발견과 이후 vitamin D 발견으로 이어지는 데 기여함
• 1941년 Apperly는 미국 주별 햇빛 양이 skin cancer와는 양의 상관관계, 전체 cancer mortality와는 음의 상관관계를 가진다는 점을 관찰함
• 1980년 Cedric Garland와 Frank Garland는 “Do Sunlight and Vitamin D Reduce the Likelihood of Colon Cancer?”를 출판함
  • Sunlight → Vitamin D → 충분한 혈중 calcium → colon epithelial cells의 inflammation 감소 → colon cancer 감소라는 기전을 제안함
• 1989년 Garlands와 공동연구자들은 1974년에 채취된 25,000명의 혈액 샘플에서 이후 colon cancer에 걸린 34명을 확인함
  • 이 34명을 인구통계학적으로 유사한 67명과 매칭함
  • 총 101명의 보관 혈액 샘플에서 vitamin D 수치를 측정함
  • vitamin D 수치가 50 nmol/L 미만인 사람들은 더 높은 수치를 가진 사람들보다 colon cancer에 걸린 비율이 3배 이상 높았음
• 이후 연구들은 높은 vitamin D 수치를 cardiovascular disease, diabetes, obesity, infectious disease, Parkinson’s, mood disorders의 더 나은 결과와 연결함
• all-cause mortality는 vitamin D 수치 75th percentile인 사람이 25th percentile인 사람보다 대략 30% 낮았음

뼈 비타민을 넘어선 복잡한 생물학

• 1969년 active vitamin D가 장과 뼈에서 결합하는 vitamin D receptor가 발견됨
• 1980년대에는 거의 모든 세포가 vitamin D receptors를 가진다는 사실이 알려짐
• vitamin D receptors는 조직마다 다른 역할을 하는 것으로 보임
  • pancreas에서는 insulin secretion을 지원함
  • immune cells에서는 antimicrobial peptides를 늘리고 inflammation을 줄임
  • neurons에서는 proliferation과 differentiation에 영향을 줌
• 1990년대 후반에는 storage vitamin D를 active vitamin D로 전환하는 enzyme의 gene이 cloned됨
• 같은 enzyme은 immune cells, heart, skin, prostate, breast, colon 등 여러 세포에도 존재함
• active vitamin D는 kidneys만 만들어 장을 자극하는 물질이 아니라, 여러 세포가 직접 만들어 주변 세포나 같은 세포 내부의 receptors를 자극함
• 생물학적으로 active vitamin D는 endocrine hormone일 뿐 아니라 paracrine 또는 autocrine hormone이기도 함
• storage vitamin D도 vitamin D receptor에 결합함
  • receptor binding affinity는 active vitamin D보다 100~1000배 낮음
  • 하지만 혈액에는 storage vitamin D가 약 1000배 더 많음
• circulating storage vitamin D level 자체가 active vitamin D 생성량과 독립적으로 중요할 가능성이 있음
• 이런 생물학은 비타민 D가 뼈 외 영역에서도 중요할 가능성을 만들지만, 실제 효과 판단은 훨씬 복잡해짐

세 대형 시험: WHI, VITAL, D-Health

• Women’s Health Initiative(WHI) 는 2006년에 나왔고, 여전히 가장 큰 vitamin D trial임
  • postmenopausal American women 36,000명을 대상으로 함
  • 절반은 400 IU daily vitamin D with calcium, 절반은 placebo에 배정됨
  • 400 IU는 recommended daily amount임
  • 7년 후 주요 hazard ratio는 fractures 0.97, cancer 0.97, cancer mortality 0.90, CVD mortality 0.94, all-cause mortality 0.92, kidney stones 1.17임
  • 통계적으로 유의한 결과는 kidney stones 증가였음
• WHI는 해석상 한계가 큼
  • vitamin D group과 placebo group의 많은 참가자가 이미 vitamin D를 복용 중이었고 시험 동안 계속 복용함
  • 400 IU 용량이 낮았음
  • 많은 참가자가 pills 복용을 중단함
  • vitamin D levels가 실제로 크게 변하지 않았음
  • vitamin D levels를 참가자의 6%에서만 측정함
• VITAL은 2018년에 나왔고 미국 전역의 older people 26,000명을 모집함
  • 참가자의 절반은 men, 20%는 Black이었음
  • treatment group은 2,000 IU per day를 받음
  • 대부분의 참가자에서 vitamin D levels를 측정함
  • vitamin D group과 placebo group의 절반은 omega 3도 받았고 결과에서는 평균 처리됨
  • 5.3년 후 hazard ratio는 diabetes 0.91, autoimmune disease 0.78, cancer 0.96, cancer mortality 0.83, major CVD event 0.97, CVD mortality 1.11, all-cause mortality 0.99임
• VITAL에서는 일부 결과가 좋아 보였지만, cardiovascular mortality가 treatment group에서 더 높아 all-cause mortality에는 거의 효과가 없었음
• D-Health는 2022년에 나왔고 older Australians 21,000명을 대상으로 함
  • daily supplements가 아니라 monthly bolus dose 60,000 IU 또는 placebo를 사용함
  • 6년 후 hazard ratio는 cancer mortality 1.15, major CVD event 0.91, CVD mortality 0.96, all-cause mortality 1.04임
  • cardiovascular disease 측면에서는 treatment group이 더 나았지만, cancer와 all-cause mortality에서는 더 나빴음
• 세 대형 시험만 보면 비타민 D가 기적이라는 해석은 유지되기 어려움

관찰연구가 과장됐을 수 있는 이유

• 비타민 D와 건강의 강한 상관관계에는 여러 대안 설명이 있음
  • reverse causation: 건강한 사람이 야외에서 더 많은 시간을 보내 vitamin D를 더 많이 얻음
  • confounding: obesity가 건강에 나쁘고 측정된 vitamin D 수치를 낮춤
  • confounding: 더 건강한 lifestyle이 더 많은 vitamin D와 더 나은 health를 동시에 가져옴
  • confounding: higher socioeconomic status가 더 많은 vitamin D와 더 나은 health를 동시에 가져옴
• state level correlation은 ecological fallacy와 modifiable areal unit problem에 부딪힘
• vitamin D 복용이 all-cause mortality를 3분의 1 줄일 수 있다는 희망은 사실상 남아 있지 않음

RCT 표와 메타분석이 보여주는 것

• 주요 RCT 표는 2014년 Cochrane vitamin D 사망률 리뷰에서 가중치 2% 이상이고 “low risk of bias”인 시험들과, 2014년 이후의 major trial을 수동으로 추가해 만들었음
• trial 결과는 여러 논문, 여러 저널, 여러 paywall에 흩어져 있었고, 일부 세부사항은 나중 review의 supplementary material에만 있었음
• 주요 trial의 규모는 WHI 36,282명, VITAL 25,871명, D-Health 21,315명이 가장 큼
• intervention은 daily dosing과 bolus dosing이 섞여 있음
  • daily dosing 예: WHI 400 IU daily with Ca, VITAL 2000 IU daily, D2d 4000 IU daily, FIND 1600 또는 3200 IU daily
  • bolus dosing 예: Trivedi 100,000 IU 연 3회, ViDA 100,000 IU monthly, D-Health 60,000 IU monthly
• formal meta-analysis 결과는 전반적으로 작은 효과만 보임
  • Bjelakovic 2014 Cochrane: all-cause mortality 0.96, cancer mortality 0.88, cardiovascular mortality 0.98
  • Ruiz-García 2023: all-cause mortality 0.96, cardiovascular mortality 1.00
  • Cao 2023: all-cause mortality 0.99
  • Kunzia 2023: cancer mortality 0.94
• RCT는 bone 관련 문제를 넘어서는 이익을 결론적으로 보이지 못했고, 최선의 경우 hazard ratio가 1보다 약간 낮다는 약한 증거를 줌

낮은 baseline 수치라는 빈틈

• 대부분의 시험 참가자는 시작 전부터 vitamin D 수준이 꽤 높았음
• 낮은 baseline vitamin D로 시작한 사람만 따로 보고 싶어도, 대부분의 trial은 baseline vitamin D를 측정하지 않아 대개 불가능함
• 주요 trial 중 VITAL, ViDA, FIND만 아주 적은 수가 아닌 대상자에서 baseline vitamin D를 측정함
• baseline vitamin D를 측정한 trial에서도 낮은 수준의 사람이 적어 결과가 noisy하고 confusing함
• 여러 subgroup analysis 중 가장 명확한 결과는 D2d trial의 diabetes였음
  • baseline 30 nmol/L 미만인 사람의 hazard ratio가 0.38로, 0.93보다 훨씬 낮았음
• Kunzia et al.은 study authors에게 연락해 individual patient data를 얻으려 했고 21,558명 데이터를 확보했지만, 대부분 ViDA, FIND, VITAL, WHI에서 왔음
  • baseline 50 nmol/L 미만은 3,663명뿐이었음
  • modest effect를 안정적으로 탐지하기에는 부족해 confidence interval이 매우 컸음

daily dosing과 bolus dosing의 차이

• 일부 사람들은 거대한 월간·분기 bolus dose가 위험할 수 있다고 추측함
• Kunzia et al. 메타분석은 daily vitamin D3 supplementation은 cancer mortality 감소 효능을 보였지만 bolus는 그렇지 않았고, treatment regimen의 effect modification을 통계적으로 감지했다고 함
• 제시된 기전은 daily administration이 circulation에서 vitamin D가 빠르게 배출되는 문제에 대응하고, bolus dose는 25(OH)D와 1,25(OH)₂D 혈중 수준을 불안정하게 순환시킬 수 있다는 것임
• intermittent bolus regimen은 장기적으로 CYP24A1, 24,25(OH)2D, fibroblast growth factor 23 같은 countervailing factors를 up-regulation해 1,25(OH)₂D 합성을 낮추거나 분해를 높일 수 있다고 함
• daily dosing과 bolus dosing으로 trial을 나누면 daily dosing 결과가 더 좋아 보이는 패턴이 있음
  • daily dosing cancer mortality에는 WHI 0.89, RECORD 0.83, VITAL 0.83, D2d 0.23, FIND 1.14가 포함됨
  • bolus dosing cancer mortality에는 Trivedi 0.86, ViDA 0.99, D-Health 1.15가 포함됨
• 이 패턴은 실제일 수도 있지만, 긍정적 추세를 만들기 위해 지어낸 이야기일 수도 있음
• bolus dose가 나쁘다는 가설은 확실하지 않지만 가능성은 남아 있음

Mendelian randomization의 한계

• Mendelian randomization 연구는 circulating vitamin D 수준을 높이는 경향이 있는 유전자가 인구에 무작위로 분포한다고 보면 자연 실험처럼 작동한다는 아이디어에 기반함
• vitamin D에 대한 Mendelian randomization 연구들은 보통 null results를 보임
• 하지만 가정의 타당성은 논쟁적임
• 식별된 유전자가 vitamin D 수준 variance의 약 5%만 설명해 결과가 매우 noisy함

진화 관점과 현대 수치

• Luxwolda et al. 2012는 East Africa의 전통적 생활 인구가 평균 혈청 25-hydroxyvitamin D 농도 115 nmol/L를 가진다고 보고함
• Wahl et al. 2012는 오늘날 세계 평균 vitamin D 수준을 추정했지만, 생활양식·식단·보충제·파편화된 연구가 결합돼 지도 해석이 복잡함
• 현재 평균치만 봐도 인류 진화사에서의 수준보다 훨씬 낮은 사람이 많음
• 그러나 단순히 과거보다 vitamin D 수준이 낮아졌다는 사실만으로 중요성이 입증되지는 않음
• East Africa 밖으로 이동한 일부 인류가 창백한 피부를 진화시킨 점은 vitamin D 중요성의 추가 단서가 될 수 있음
  • 창백한 피부는 UV가 더 많이 침투해 vitamin D 합성을 늘림
  • 동시에 folate 파괴, 일광화상, 피부암 위험을 높임
  • 미국에서 White 사람들은 Black 사람들보다 melanoma 발생률이 약 25배 높음
• 창백한 피부 진화 설명은 speculative하며, 사실이어도 심각한 결핍과 rickets가 원인이었을 수 있고 선사시대 이점이 현대 생활방식에 그대로 적용되지 않을 수 있음

작은 hazard ratio도 실무적으로는 작지 않을 수 있음

• hazard ratio HR=0.96은 겉보기에는 작아 보이지만 기대수명 관점에서는 무시하기 어렵다는 계산이 나옴
• 부유국에서 기대수명 80년과 Keyfitz entropy 0.15를 가정하면 기대수명 증가는 80 × 0.15 × (1-HR) = 12 × (1-HR)년으로 근사됨
• all-cause mortality의 진짜 hazard ratio가 HR=0.96이라면 평생 매일 vitamin D를 복용할 때 기대수명은 약 0.48년 늘어남
  • 0.48년은 252,460.8분
  • 80년 동안 매일 복용하면 80 × 365.25 = 29,220알
  • 알약 1개당 기대수명 증가는 252,460.8 / 29,220 = 8.64분
• 담배 한 개비가 기대수명을 약 11분 줄인다는 흔한 경험칙과 비교하면, HR=0.96을 아주 사소하다고만 보기는 어려움
• 관찰연구가 암시한 HR=2/3는 기대수명 약 4년 증가에 해당하고, 알약 1개당 72분 증가에 해당해 현실적으로 믿기 어려운 효과로 평가됨

왜 대형 시험도 약한 효과를 놓칠 수 있는가

• plausible effect를 baseline vitamin D 수준별로 가정한 시뮬레이션이 제시됨
  • <30 nmol/L: hazard ratio 0.75, 인구 5%
  • 30-49 nmol/L: hazard ratio 0.92, 인구 15%
  • 50-125 nmol/L: hazard ratio 0.98, 인구 72.5%
  • >125 nmol/L: hazard ratio 1, 인구 7.5%
• 이 가정이 실제라고 놓고 26,000명을 무작위로 뽑아 절반에 vitamin D를 5년간 주며 baseline mortality risk 0.7%를 가정한 백만 번의 모의시험을 수행함
• 결과는 다음과 같음
  • 유의미한 benefit 9%
  • 유의미하지 않은 benefit 63%
  • 유의미하지 않은 harm 27%
  • 유의미한 harm 1%
• 유의미한 감소를 발견할 확률 80%를 원하면 약 570,000명 규모의 trial이 필요함
• 이 규모는 앞서 언급된 모든 trial을 합친 것의 거의 5배임
• baseline mortality가 더 높은 고령 인구나 낮은 vitamin D 수준 사람이 많은 집단을 쓰면 도움이 될 수 있지만, 대부분의 trial은 그런 집단을 쓰지 않음
• trial 참여자는 건강 의식이 높아 low vitamin D 사람들을 실수로 under-sample하는 경향이 있음
• 다른 수치를 넣어 직접 시뮬레이션할 수 있는 페이지가 제공됨: https://dynomight.net/img/vitamin-d/sim.html

강화식품과 이미 보충받는 환경

• 많은 독자는 개인적으로 보충제를 먹지 않더라도 이미 식품을 통해 vitamin D를 보충받는 환경에 있을 수 있음
• 국가별 vitamin D 강화 식품 예시는 다음과 같음
  • Australia: margarine
  • Belgium: margarine
  • Canada: milk, margarine
  • Chile: milk, flour
  • Ethiopia: oils
  • Finland: milk, yogurt, margarine
  • Ireland: margarine, cereal
  • New Zealand: margarine
  • Norway: margarine, low-fat milk
  • Pakistan: oils
  • Poland: margarine
  • Sweden: milk, yogurt, plant milk, margarine
  • United Kingdom: margarine, cereal
  • United States: milk, plant milk, margarine, cereal, yogurt
• vitamin D 강화 식품은 Anglosphere와 Scandinavian peninsula 전반에서 흔함
• Europe의 나머지 지역에서는 드물고, 예외로 Belgium과 Poland가 제시됨
• 세계의 나머지 지역에서는 더 드물며, 예외로 Chile, Ethiopia, Pakistan이 제시됨
• vitamin D는 다소 self-defeating한 면이 있음
  • vitamin D를 중요하게 여기는 지역이 대규모 trial을 수행하는 지역임
  • 이 지역들은 식품 강화가 있고 이미 vitamin D 보충제를 먹는 사람이 많은 경향이 있음
  • control group에 vitamin D를 먹지 말라고 지시하는 것을 비윤리적이라고 보는 경향도 있음
• trial은 현재 수준에서 더 올리는 것을 시험할 뿐, 현재 수준에서 낮추는 것을 시험하지 않음

최종 판단

• 생물학과 진화 관점에서는 중간 수준의 vitamin D, 예를 들어 80 nmol/L가 낮은 수준인 40 nmol/L보다 좋을 가능성이 있고 더 나쁠 가능성은 낮다는 사전 판단이 제시됨
• 관찰 연구들은 vitamin D가 마법적 효과를 내는 것처럼 보이지만, 연구 품질 문제 때문에 그대로 믿기 어려움
• RCT들은 vitamin D가 기적적 효과를 내지 않는다는 점을 보여줌
• 그러나 대부분의 RCT는 시작 시점의 vitamin D 수준이 중간 정도인 사람을 등록했기 때문에, 그럴듯한 작은 효과를 안정적으로 검출하려면 매우 큰 표본이 필요함
• RCT에서 얻을 수 있는 증거는 약하게나마 modest benefit 쪽을 가리킴
• 낮은 vitamin D 수준을 가진 사람은 보충제를 먹는 것이 현명해 보이지만, 전체 근거는 매우 약함
• 낮은 시작 vitamin D 수준을 가진 집단에서 수행된 대규모 trial이 적어도 하나는 있기를 바라지만, 확인 가능한 범위에서는 진행 중인 trial이 없고 가까운 시일 내 추가 대규모 trial도 unlikely함